Фармакокинетика
Полнота всасывания определяется степенью растворимости сердечных гликозидов (табл. 1). Гидрофильные ЛС практически не всасываются и должны вводится внутривенно. Биодоступность сердечных гликозидов, частично растворимых в жирах, во многом зависит от лекарственной формы коммерческих препаратов. Наибольшей биодоступностью (до 75%) обладают эликсиры и гелевые инкапсулированные формы. Биодоступность таблетированных лекарственных средств часто не превышает 40—60%. Прием пищи, заболевания, сопровождающиеся нарушением всасывания, и некоторые препараты могут изменять скорость и полноту всасывания сердечных гликозидов(см. «Взаимодействия с другими лекарствами»).
Жирорастворимые сердечные гликозиды способны проникать во все органы и ткани. Они прочно связываются с белками плазмы, что определяет длительную циркуляцию в кровотоке и высокую способность к кумуляции. В большом количестве ЛС определяются в миокарде, ЦНС, скелетной мускулатуре. Они способны проходить через плацентарный барьер. ЛС группы дигоксина также имеют большой объем распределения (4—6 л/кг). Они активно проникают во многие органы и ткани организма. Однако благодаря меньшей липофильности лекарственных средств этой группы быстрее выводятся из организма и меньше кумулируются. Основным местом их накопления является скелетная мускулатура, поэтому дозы этих ЛС следует рассчитывать исходя из идеальной, а не фактической массы тела. Водорастворимые гликозиды образуют непрочную связь с белками. Время их циркуляции в кровотоке еще меньше.
Чем выше липофильность лекарственных средств, тем в большей степени они подвергаются метаболизму в печени. Для дигитоксина как наиболее липофильного препарата характерны не только высокая степень биотрансформации, но и печеночный путь экскреции. Его Т1/2 мало изменяется при заболеваниях почек и печени. Жирорастворимые ЛС частично выделяются в неизмененном виде с желчью в просвет кишечника, откуда полностью или частично всасываются обратно в кровь, повторяя печеночно-кишечный круг циркуляции до полного метаболического превращения, что вносит свой вклад в продолжительность действия этих гликозидов. Лекарства группы дигоксина значительно слабее метаболизируются и в большой степени выводятся почками в виде активных соединений (около 80 %). Период полувыведения лекарства этой группы зависит от функции почек. Показана высокая корреляция между клиренсом креатинина и концентрацией дигоксина в плазме, что помогает корректировать дозы гликозидов этой группы в условиях почечной недостаточности. При сниженной функции почек дозы водорастворимых гликозидов также необходимо корректировать, поскольку они практически полностью экскретируются почками, мало подвергаясь метаболизму.
Скорость развития эффектов и длительность циркуляции сердечных гликозидов в крови зависят от скорости и полноты всасывания, прочности связывания с белками, продолжительности биотрансформации и выраженности печеночно-кишечной циркуляции. Эффекты водорастворимых лекарственных средств развиваются наиболее быстро, в течение нескольких минут, но длительность их пребывания в организме не превышает 1— 3 дней. Действие умеренно жирорастворимых гликозидов развивается медленнее, но они дольше циркулируют в крови и полностью выводятся из организма только через 1 нед после прекращения приема. Жирорастворимые лекарства, обладающие выраженной способностью к кумуляции, покидают организм только через 3—4 нед (табл. 2).
Применение терапевтических доз сердечных гликозидов вызывает повышение концентрации лекарственных средств в организме, продолжающееся до развития стабильного концентрационного равновесия между плазмой крови и периферическими органами и тканями, при котором проявляется полный терапевтический эффект данной дозы сердечных гликозидов. Это состояние, получившее название дигитализации, достигается через 3—5 Т1/2 препарата. При необходимости сократить период дигитализации в первые несколько дней лечения назначают более высокие, насыщающие, дозы с последующим переходом на поддерживающие. Схемы быстрой дигиталицации связаны с более высоким риском развития побочных и токсических явлений и требуют постоянного врачебного контроля.
Страницы: 1 2