Антагонисты Н1-рецепторов гистамина имеют структурное сходство с гистамином. Гистамин — 5[2-аминоэтил]имидазол — образуется из аминокислоты гистидина при действии на нее фермента клеточной цитоплазмы — гистидиндекарбоксилазы. В организме гистамин содержится преимущественно в тучных клетках и базофилах. Он находится в связанном состоянии с гепарином и протеогликановым матриксом цитоплазматических гранул. При активации тучных клеток и базофилов, приводящей к повышению проницаемости цитоплазматической и перигранулярных мембран, происходит вытеснение гистамина из гранул. Локализуются тучные клетки в коже, органах дыхания и желудочно-кишечном тракте (ЖКТ).
В сосудистом русле в несвязанном состоянии циркулирует 0,2—0,4 нг гистамина на 1 мл крови. Уровень гистамина подвержен циркадным ритмам: максимальные величины наблюдаются в ранние утренние часы. Около 3% свободно циркулирующего гистамина выводится из организма в неизмененном виде с мочой (10— 15 мкг/сут). Остальная часть свободного гистамина метаболизируется имидазолметилтрансферазой и диаминоксидазой (гистаминазой), а затем выводится с мочой в виде метилгистамина и имидазолуксусной кислоты.
Повышение содержания гистамина в плазме крови и тканевой жидкости происходит как из-за высвобождения его из тучных клеток и базофилов при аллергической реакции немедленного типа (IgE-зависимый механизм), так и вследствие других иммунологических и неиммунологических стимулов, приводящих к активации клетки и запуску секреторного процесса.
Факторы, стимулирующие высвобождение гистамина, оказывают прямое воздействие на тучные клетки или базофилы и вызывают либо их разрушение и, тем самым, освобождение медиаторов, либо, действуя на эти клетки через соответствующие рецепторы, активируют их и вызывают секрецию гистамина и других медиаторов. В первом случае действующие факторы
называют неселективными, или цитотоксическими, во втором — селективными. Нередко это различие связано с концентрацией (дозой) действующего фактора. При больших концентрациях фактор может быть неселективным, при малых — селективным. Среди физических факторов цитотоксическое действие оказывают замораживание, оттаивание, высокая температура, ионизирующая радиация, в частности рентгеновские и УФ-лучи; среди химических — детергенты, сильные щелочи, кислоты, органические растворители. Селективный эффект дают полимерные амины (например, вещество 48/80), некоторые антибиотики (например, полимиксин В), кровезаменители (например, декстраны), пчелиный яд, рентгеноконтрастные препараты, продукты жизнедеятельности глистов, кальциевые ионофоры эндогенно образующихся веществ — катионные белки лейкоцитов, протеазы (трипсин, химотрипин), некоторые компоненты комплемента (С4а, С3а, С5а). Свойствами гистаминолибераторов обладают многие пищевые продукты: рыба, томаты, яичный белок, клубника, земляника, шоколад. Выделение гистамина может быть весьма значительным. Так, после введения рентгено-контрастных ЛС в легочную артерию происходило увеличение концентрации гистамина в периферической крови с 0,5 нг/мл перед введением до 7—32 нг/мл через 1 мин после введения. Гистамин в концентрации 2,4 нг/мл вызывает покраснение кожи и головную боль.
Увеличение содержания гистамина в организме происходит также при нарушении механизмов его инактивации. Имеется несколько путей инактивации гистамина: окисление диаминооксидазой, моноаминооксидазой или подобными ферментами, метилирование азота в кольце, метилирование и ацетилирование аминогруппы боковой цепи, связывание с белками плазмы крови (гистаминопексия) и гликопротеидами. Мощность инактивирующих механизмов настолько велика, что введение через зонд в двенадцатиперстную кишку здорового взрослого человека до 170—200 мг гистаминхлорида (из расчета до 2,75 мг на 1 кг массы) вызывает через несколько минут лишь небольшое ощущение прилива к лицу, а уровень гистамина в крови при этом практически не повышается. У людей с нарушенной инактивирующей способностью намного меньшая доза гистамина дает резко выраженные клинические проявления в виде головной боли, крапивницы, диареи. Эти симптомы сопровождаются значительным увеличением концентрации гистамина в периферической крови.
Кроме того, повышение концентрации гистамина происходит при поступлении его и других аминов с пищей. Есть продукты, содержащие амины в довольно значительных количествах. Так, в ферментированных сырах гистамина до 1300 мкг, в колбасе «Салями» — до 225 мкг, в других ферментированных продуктах — до 160 мкг, в консервах — 10—350 мкг на 1 г продукта. Шоколад, сыр «Рокфор», консервированная рыба содержат значительные количества тирамина.
Фармакологическое действие гистамина на организм опосредуется через 4 типа гистаминовых рецепторов (Н1( Н2, Н3, Н4). В развитии аллергических реакций принимают участие 2 типа рецепторов (Н1- и Н2-рецепторы). Локализация Н1-рецепто-ров — гладкие мышцы бронхов, артерий, пищеварительной системы и мочевого пузыря, сердце и головной мозг. Через Hj-рецепторы гистамин вызывает сокращение гладкой мускулатуры бронхов, желудка, кишечника, желчного и мочевого пузыря, сосудов малого круга кровообращения, повышает сосудистую проницаемость, увеличивает внутриклеточное содержание цГМФ, усиливает секрецию слизи в воздухоносных путях, вызывает хемотаксис эозинофилов, нейтрофилов и усиливает образование простаноидов (простагландинов F2a, F2, D2, тромбоксана, простациклина). Н1-гистаминовые рецепторы конкурентно блокируются АГЛС.
Локализация Н2-гистаминовых рецепторов — слизистая оболочка желудка, слюнные железы, мускулатура матки, сердце, головной мозг, тучные клетки, базофилы, эозинофилы, лимфоциты и тромбоциты. Стимуляция Н2-рецепторов гистамина усиливает образование слизи в воздухоносных путях, увеличивает секрецию слюнных и желудочных желез, вызывает расслабление мускулатуры матки и желчного пузыря, повышает супрессорное действие Т-лимфоцитов, угнетает IgE-опосредованное высвобождение медиаторов из базофилов и тучных клеток легких, тормозит миграцию эозинофилов.
Широкий спектр фармакологического действия гистамина определяет клинические проявления, связанные с его высвобождением.
Со стороны кожи типичными клиническими проявлениями действия гистамина являются чувство зуда и волдырная реакция. В воздухоносных путях — отек слизистой оболочки носа, гиперсекреция слизи в носу, бронхоспазм, гиперпродукция слизи бронхиальными железами. В ЖКТ — боли, усиление продукции пепсина, соляной кислоты в желудке, избыточное образование слизи. В сердечно-сосудистой системе (ССС) — падение АД, нарушение сердечного ритма. Выраженная клиническая симптоматика, возникающая при действии на организм гистамина, позволила рассматривать гистамин как один из важнейших медиаторов аллергии. Основные эффекты стимуляции рецепторов гистамина представлены в таблице 1.
Важная роль гистамина в патогенезе большинства аллергических заболеваний обусловливает широкое использование антагонистов Н1-рецепторов гистамина в качестве противоаллергических средств.
Еще в 1937 г. Bouvet и Staub описали тормозящее действие некоторых ароматических аминов на сокращение гладкой мускулатуры, вызванное гистамином. В клинической практике эти соединения не использовались из-за их высокой токсичности. Первым антигистаминным препаратом, примененным в клинике, был хлоропирамин (супрастин), предложенный и изученный Halpern в 1942 г. Позже им же были описаны фенотиазин и его производные, широко применяемые в клинической практике до настоящего времени.
АГЛС принято подразделять на седативные, или I поколения (классические), и неседативные, или II поколения.