В конце 70-х гг. прошлого века на фармацевтический рынок поступили Н1-гистаминоблокаторы II поколения, имеющие ряд преимуществ, в т.ч. высокое сродство с Н1-рецепторами.
Н1-гистаминоблокаторы II поколения в терапевтических дозах не оказывают антагонистического действия по отношению к таким медиаторам, как ацетилхолин, катехоламины, дофамин, и вследствие этого не дают многих побочных эффектов, свойственных Н1-гистаминоблокаторам I поколения.
В частности, в 1977 г. появились первые сообщения о терфенадине, в последующие годы стали известны другие соединения (астемизол, цетиризин, лората-дин, акривастин, эбастин, фексофенадин, дезлоратадин), которые оказывали выраженный антигистаминный эффект и не имели заметного центрального действия. Такие лекарства относятся к разным химическим группам:
• пиперидины — терфенадин, фексофенадин;
• пиперидин-эмидазолы — астемизол, норастемизол;
• азатидины — лоратадин, дезлоратадин;
• трипролидины — акривастин;
• оксипиперидины — эбастин;
• бензимидазолы — мизоластин;
• пиперазины — цетиризин.
Механизм действия и фармакологические эффекты
АГЛС II поколения, так же как и АГЛС I поколения, обладают противоаллергическим действием в результате блокады Н1-гистаминовых рецепторов.
Большинство этих препаратов имеют следующие преимущества:
• высокая специфичность и высокое сродство к Н1-гистаминорецепторам;
• быстрое начало действия;
• большая продолжительность антигистаминного эффекта (до 24 ч);
• отсутствие блокады других типов рецепторов;
• отсутствие проникновения через гематоэнцефалический барьер в терапевтических дозах;
• отсутствие связи абсорбции с приемом пищи (кроме астемизола);
• отсутствие снижения терапевтического эффекта при длительном применении.
Фармакокинетика
АГЛС II поколения хорошо всасываются из ЖКТ при приеме внутрь, пик концентрации в крови отмечается через 2 ч. Большинство Н1-гистаминоблокаторов II поколения, за исключением фексофе-надина и цетиризина, подвергаются печеночному метаболизму с образованием активных соединений. Их антигистаминный эффект осуществляется за счет накопления в крови активных метаболитов в достаточной концентрации. Синтез метаболитов осуществляется изоферментом СYP 3A4 системы цитохрома Р450.
Выведение Н1-гистаминоблокаторов и их метаболитов осуществляется через почки и печень. При нарушении функции печени концентрация этих препаратов в крови повышается. Скорость элиминации препаратов из крови варьирует в широких пределах — от нескольких часов для терфенадина до нескольких дней для ас-темизола. Период полувыведения с возрастом увеличивается.
Максимальный антигистаминный эффект АГЛС II поколения наблюдается через несколько часов после пика концентрации препаратов в крови и продолжается, даже если концентрация их в сыворотке низкая, вероятно, за счет действия активных метаболитов.
Отличаются от других АГЛС II поколения цетиризин (активный метаболит гидроксизина) и акривастин. Концентрация акривастина в крови достигает максимума в течение 1 ч, а антигистаминное действие начинается через 30 мин после приема препарата.
Метаболизируемые препараты — эбастин, терфенадин, лоратадин — относятся к быстродействующим, их активные метаболиты быстро накапливаются в крови. Концентрация в крови астемизола и его активного метаболита (десметиластемизола) достигает максимума через 4 ч после приема препарата. Постоянная концентрация в плазме крови неизмененного астемизола и астемизола вместе с его активным метаболитом достигается лишь через 1 и 4 недели соответственно после начала приема препарата. Астемизол начинает действовать медленно, и максимальный эффект наступает с запозданием.
Особенности метаболизма и фармакокинетики антигистаминные средства II поколения и их метаболитов определяют другие особенности действия ЛС. В частности, различная клиническая эффективность у разных лиц может быть связана с индивидуальными особенностями метаболизма ЛС.
Место в терапии
Основные показания для назначения Н1-гистаминоблокаторов II поколения:
• атопический дерматит;
• контактно-аллергический дерматит;
• хроническая рецидивирующая крапивница.
К другим показаниям относятся круглогодичный аллергический ринит, сезонный аллергический ринит. Изучается возможность использования Н1-гистаминоблокаторов II поколения при бронхиальной астме.
Побочные эффекты
В редких случаях антигистаминные средства II поколения могут вызывать сухость во рту, тошноту, рвоту, запор. Астемизол повышает аппетит и способствует увеличению массы тела.
Иногда встречаются слабовыраженные побочные эффекты со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, возбуждение, вялость, утомляемость, снижение настроения, парестезии и т.п.
Отсутствие седативного эффекта или чрезвычайно слабые его проявления — одно из важных преимуществ АГЛС II поколения. Изучено также воздействие Н1-гистаминоблокаторов II поколения на психомоторные функции, познавательные способности и функциональные навыки. Для этого использовали ряд тестов (тест на латентность сна, Станфордская шкала учета сонливости, тест на сохранение бодрствования, тест на замену чисел символами — учет скорости обработки информации, тест на выполнение серии сложений и вычитаний, тест на психомоторную реакцию).
У терфенадина и астемизола установлено наличие аритмогенной активности, которая проявляется удлинением интервала QT, появлением двунаправленной веретенообразной желудочковой экстра-систолии (синдром пируэта — torsade de pointes), атриовентрикулярной блокады и блокады ножек пучков Гиса. Аритмогенные свойства терфенадина и астемизола послужили основанием для отказа в перерегистрации их в ряде стран и изъятия из аптечной сети. Показано, что интервал QT может увеличить также эбастин, но в дозах, значительно превышающих терапевтические. Вероятность увеличения интервала QT при приеме этих препаратов повышается при электролитных нарушениях, у лиц с заболеваниями сердца (ишемическая болезнь сердца, миокардиты, кардиомиопатии), при возрастании уровня препаратов в крови (вследствие передозировки, нарушения функции печени, злоупотребления алкоголем, взаимодействия с некоторыми ЛС).
АГЛС II поколения, являющиеся фармакологически активными веществами, не метаболизируемые печенью и не обладающие кардиотоксичностью, характеризуются высоким уровнем безопасности, что свидетельствует о перспективности этих ЛС. Примерами таких соединений являются фексофенадин (активный метаболит терфенадина), дезлоратадин (активный метаболит лоратадина), норасте-мизол (активный метаболит астемизола).
Противопоказания и предостережения
Противопоказания к применению Н1-гистаминоблокаторов II поколения:
• индивидуальная непереносимость;
• беременность;
• кормление грудью.
Эксперты Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии сформулировали следующие рекомендации по безопасному применению антигистаминных средств:
• нельзя превышать предписанную инструкцией дозу Н1-гистаминоблокаторов;
• следует избегать назначения препаратов, которые конкурируют с АГЛС за печеночный метаболизм при применении Н1-гистаминоблокаторов, вовлекающих в метаболизм цитохром Р450 (таблица 1);
• Н1-гистаминоблокаторы необходимо с большей осторожностью назначать больным с заболеваниями печени и нарушениями сердечного ритма (удлинение интервала QT, желудочковые тахикардии, атриовентрикулярные блокады);
• у этой же группы пациентов следует отдавать предпочтение препаратам, не метаболизируемым в печени, — фексофенадину или дезлоратадину. (Дезлоратадин — основной, хотя и не конечный метаболит лоратадина, но изофермент CYP 3А4 цитохрома Р450 не участвует в его дальнейшей биотрансформации.)
Взаимодействия
Система СYP 3A4 принимает участие в метаболизме антигистаминных препаратов и ряда других ЛС, конкурирующих с ними за биотрансформацию в печени, некоторые вещества являются ее ингибиторами (таблица 1). Одновременное назначение этих лекарств с Н1-гистаминоблока-торами (терфенадином, астемизолом) приводит к накоплению в крови исходных веществ и развитию кардиотоксического эффекта.
Концентрацию препаратов в крови повышают антибиотики-макролиды (эритромицин, кларитромицин, тролеандомицин), противогрибковые препараты (итраконазол, кетоконазол, миконазол), алкоголь.
Увеличению интервала QT способствуют антиаритмические препараты (хинидин, соталол, дизопирамид), психотропные средства (фенотиазины, трициклические и тетрациклические антидепрессанты), антибактериальные средства (эритромицин, триметоприм, сульфаметоксазол), антигистаминные препараты (астемизол, терфенадин, эбастин).
Лекарственные средства данной группы:
Акривастин
Астемизол (регистрация в РФ аннулирована)
Дезлоратадин
Эриус
Лоратадин
Кларотадин
Мизоластин (не зарегистрированно в РФ)
Норастемизол (не зарегистрированно в РФ)
Терфенадин (регистрация в РФ аннулирована)
Фексофенадин
Цетиризин
Эбастин