Классификация классических антигистаминных лекарственных средств (АГСЛ) строится на основании характеристики группы X, соединенной с этиламиновым ядром.
Антигистаминные средства I поколения подразделяются на различные группы в зависимости от их химической структуры:
этаноламины (Х-кислород):
— дименгидринат;
— дифенгидрамин;
— дифенилпиралин;
— доксиламин;
— карбеноксамин;
— клемастин;
— фенитолксамин;
фенотиазины:
— диметотиазин;
— изотипендил;
— оксомемазин;
— олимемазин;
— прометазин;
— тримепразин;
этилендиамины (Х-азот):
— антазолин;
— метерамин;
— пираламин;
— трипеленамин;
— хлоропирамин;
алкиламины (Х-углерод):
— бромфенирамин;
— диметинден;
— дисхлорфенирамин;
— трипролидин;
— хлорфенирамин;
пиперазины (этиламидная группа соединена с пи-перазиновым ядром):
— гидроксизин;
— меклозин;
— хлорциклизин;
— циклизин;
пиперидины:
— азатадин;
— ципрогептадин;
хинуклидины:
— секвифенадин;
— хифенадин.
Антигистаминной активностью обладают также некоторые препараты с мембраностабилизирующей противоаллергической активностью (азеластин, кетотифен, оксатомид)
Механизм действия и фармакологические эффекты
Механизм действия антигистаминных препаратов состоит в блокировании ими Н1-рецепторов гистамина. АГЛС, в частности фенотиазины, блокируют такие эффекты гистамина, как сокращение гладкой мускулатуры кишечника и бронхов, повышение проницаемости сосудистой стенки и т.д. В то же время эти препараты не снимают стимулируемую гистамином секрецию соляной кислоты в желудке и вызванные гистамином изменения тонуса матки. Классические Н1-антагонисты являются конкурентными блокаторами Н1-ре-цепторов. Их связывание с рецепторами быстрое и обратимое, поэтому для достижения фармакологического эффекта необходимы достаточно высокие дозы препаратов. Вследствие этого чаще проявляются нежелательные эффекты классических АГЛС. Большинство препаратов I поколения оказывает кратковременное действие, поэтому необходим их прием 3 раза в день. Практически все АГЛС I поколения, помимо гистаминовых, блокируют и другие рецепторы, в частности холинергические мускариновые рецепторы.
Фармакологические эффекты АГЛС I поколения:
• антигистаминное действие (блокада периферических Н1-гистаминовых рецепторов и устранение эффектов гистамина);
• периферическое холиноблокирующее действие (уменьшение экзокринной секреции, повышение вязкости секретов);
• центральное холиноблокирующее действие (седативный, снотворный эффекты);
• усиление действия депрессантов ЦНС;
• потенцирование эффектов катехоламинов (колебания АД);
• местноанестезирующее действие. Некоторые АГЛС обладают антисеротониновой (пиперидины) и антидопаминовой (фенотиазины) активностью. Фенотиазиновые препараты могут блокировать α-адренергические рецепторы. Отдельные АГЛС в больших дозах проявляют свойства местных анестетиков, оказывают стабилизирующее действие на мембраны тучных клеток, хинидиноподобные эффекты в отношении сердечной мышцы, что проявляется уменьшением рефрактерной фазы и развитием желудочковой тахикардии.
Антагонисты Н1-гистаминовых рецепторов I поколения обладают следующими недостатками:
• неполная связь с Н1-рецепторами, вследствие чего необходимы относительно высокие дозы;
• кратковременный эффект;
• блокирование М-холинорецепторов, α-адренорецепторов, допаминовых рецепторов, 5-НТ-рецепторов, кокаино-подобное и хинидиноподобное действие;
• побочные эффекты АГЛС I поколения не позволяют достигать высоких концентраций в крови, достаточных для выраженной блокады Н1-рецепторов;
• из-за развития привыкания и снижения эффекта необходимо чередование АГЛС разных групп каждые 2—3 нед.
Фармакокинетика
Фармакокинетические свойства основных Н1-гистаминоблокаторов I поколения приведены в Таблице 1.
Блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов хорошо всасываются через кожу. Для топических антигистаминных препаратов характерно легкое достижение достаточно высоких локальных концентраций препарата при низкой дозе и быстрое начало терапевтического эффекта.
Место в терапии
Основные показания к применению Н1-гистаминоблокаторов I поколения в дерматологии:
• атопический дерматит;
• контактно-аллергический дерматит;
• острая крапивница и отек Квинке;
• хроническая рецидивирующая крапивница.
Прочие показания:
• сезонный и круглогодичный аллергический ринит, конъюнктивит;
• анафилактический шок (в составе комбинированной терапии);
• бессонница (блокирование центральных гистаминовых и М-холинергичес-ких рецепторов);
• рвота беременных (блокирование центральных М-холинергических рецепторов);
• вестибулярные расстройства (блокирование центральных М-холинергических рецепторов);
• ринорея при ОРВИ (слабое периферическое М-холинолитическое действие).
Несмотря на имеющиеся недостатки (перечисленные выше), Н1-гистаминоблокаторы I поколения продолжают использоваться в клинической практике (см. таблица 2). Несомненным достоинством их является возможность как перорального, так и парентерального введения.
Н1-гистаминоблокаторы I поколения имеют преимущества в ряде случаев:
• Купирование острых аллергических реакций (крапивница, отек Квинке), когда требуется парентеральное введение ЛС.
• Лечение зудящих дерматозов (атопического дерматита, экземы, хронической рецидивирующей крапивницы и др.). Мучительный кожный зуд нередко бывает причиной бессонницы и снижения качества жизни. В этих случаях оказывается полезным седативный эффект антигистаминных препаратов I поколения. Ряд лекарственных средств, выпускаемых в форме геля (диметинден), эффективны для купирования местных аллергических реакций.
• Холинергическая крапивница.
• Премедикация перед диагностическими и хирургическими вмешательствами для предупреждения высвобождения гистамина неаллергического генеза.
• Симптоматическая терапия острых респираторных вирусных инфекций (устранение зуда в носу, чихания).
Очевидным преимуществом топических антигистаминных лекарственных средствявляется исключение побочных эффектов (в т.ч. снотворного), которые могут возникать при применении препаратов системного действия. Это объясняется тем, что при наружном применении АГЛС их концентрация в крови намного ниже той, которая способна вызвать системное действие. Некоторые АГЛС (дифенгидрамин, диметинден) входят в состав наружных лекарственных форм (иногда вместе с ментолом, анестезином и препаратами других групп) и применяются в основном при зудящих дерматозах.
Побочные эффекты
Классические Н1-гистаминоблокаторы могут оказывать снотворный эффект, связанный с проникновением препаратов через гематоэнцефалический барьер и блокадой Н1-рецепторов в ЦНС, чему способствует их липофильность. Другими проявлениями действия этих препаратов на ЦНС могут быть нарушения координации, вялость, головокружение, снижение способности концентрировать внимание.
При приеме Н1-антагонистов I поколения могут наблюдаться побочные явления со стороны пищеварительной системы (повышение или снижение аппетита, тошнота, рвота, понос, неприятные ощущения в эпигастральной области).
При длительном использовании классических Н1-гистаминоблокаторов часто развивается снижение их терапевтической эффективности (толерантность).
Некоторые препараты обладают местноанестезирующими свойствами. В редких случаях возможно кардиотоксическое действие (удлинение интервала QT с риском развития тяжелых желудочковых нарушений ритма).
Противопоказания и предостережения
Противопоказания к применению антигистаминных лекарственных средств I поколения, кроме гиперчувствительности к препарату, относительные:
• беременность;
• кормление грудью;
• работа, требующая высокой психической и двигательной активности, концентрации внимания;
• задержка мочеиспускания. Учитывая наличие атропиноподобного эффекта, препараты этой группы следует назначать больным бронхиальной астмой, глаукомой и аденомой предстательной железы лишь по строгим показаниям. Осторожность требуется при назначении АГЛС I поколения при астеноде-прессивных состояниях и заболеваний ССС.
Из-за хорошей всасываемости АГЛС через кожу при нанесении на ее большие участки может наблюдаться интоксикация: сухость во рту, затруднение дыхания, сонливость или возбуждение.
Взаимодействия
АГЛС I поколения потенцируют антихолинергическое действие М-холиноблокаторов, синтетических противосудорожных препаратов, нейролептиков, трициклических антидепрессантов, ингибиторов МАО, средств для лечения паркинсонизма.
Они усиливают центральное депрессивное действие гипнотических средств (общих анестетиков), седативных и снотворных средств, транквилизаторов, нейролептиков, анальгетиков центрального действия, алкоголя.
При местном применении антигистаминных лекарственных средств взаимодействие с другими препаратами не описано.
Лекарственные средства данной группы:
Азатадин (не зарегистрированно в РФ)
Бромфенирамин (не зарегистрированно в РФ)
Гидроксизин
Дименгидринат
Диметинден
Диметотиазин (не зарегистрированно в РФ)
Дисхлорфенирамин (не зарегистрированно в РФ)
Дифенгидрамин
Дифенилпиралин (не зарегистрированно в РФ)
Доксиламин
Изотипендил (не зарегистрированно в РФ)
Карбиноксамин (регистрация в РФ аннулирована)
Клемастин
Мебгидролин
Меклозин
Метерамин (не зарегистрированно в РФ)
Оксомемазин (не зарегистрированно в РФ)
Олимемазин (не зарегистрированно в РФ)
Пираламин (не зарегистрированно в РФ)
Прометазин
Секвифенадин
Тримепразин (не зарегистрированно в РФ)
Трипеленамин (не зарегистрированно в РФ)
Трипролидин (не зарегистрированно в РФ)
Фенитолксамин (не зарегистрированно в РФ)
Хифенадин
Хлоропирамин
Хлорфенирамин (не зарегистрированно в РФ)
Хлорциклизин (не зарегистрированно в РФ)
Циклизин (не зарегистрированно в РФ)
Ципрогептадин