Механизм действия и фармакологические эффекты
Механизм действия многих антибиотиков и других противомикробных средств еще не до конца изучен, однако выделяют несколько основных направлений противомикробного действия:
• угнетение синтеза клеточной стенки. К этой группе относятся полипептидные антибиотики (бацитрацин и грамицидин);
• нарушение функции клеточной мембраны, т.е. нарушение проницаемости или активного транспорта через нее; этими свойствами обладают полимиксины;
• угнетение синтеза белков в клетке (вследствие подавления трансляции и транскрипции); эту группу представляют аминогликозиды, тетрациклины, ма-кролиды, линкозамиды;
• угнетение синтеза нуклеиновых кислот; эту группу представляют, в частности, ансамицины, мупироцин.
Полипептидные антибиотики (бацитрацин, грамицидин) активны в отношении грамположительных микроорганизмов: стрептококков, пневмококков и стафилококков. Кроме того, к ним чувствительно большинство анаэробных кокков, нейссерий, возбудителей столбняка и дифтерии. Антимикробное действие полипептидов основано на угнетении синтеза клеточной стенки. Повреждение клеточной стенки или угнетение ее образования может повлечь за собой лизис клетки. В состав клеточной стенки бактерий входит поперечно сшитый биополимер, состоящий из полисахаридов (аминосахаров N-ацетилглюкозамина и ацетилмурамовой кислоты) и связанных с ними пептидных цепей, а также пептидных мостиков, образующихся в результате реакции транспептидирования и придающих бактериальной клетке жесткость. Механизм действия бацитрацина и грамицидина связан с образованием комплекса с ацил-Д-аланином мукопептида клеточной стенки бактерии, нарушением формирования оболочки микроорганизмов и проницаемости их цитоплазматической мембраны, а также с угнетением синтеза предшественников пептидогликана за счет нарушения синтеза РНК.
Еще одним механизмом противомикробного действия является нарушение функций клеточной мембраны. Он характерен для полимиксинов. Полимиксины — это антибиотики, продуцируемые спорообра-зующими почвенными бактериями Bacillus jpolymyxa. Полимиксины оказывают бактерицидное действие на многие грамотрицательные палочки в концентрациях 1—5 мкг/мл. Они присоединяются к мембранам клетки бактерий, богатым фосфатидилэтаноламином, и нарушают их проницаемость и транспортные механизмы. Это действие тормозится катионами. Таким образом, полимиксины действуют подобно катионным детергентам.
Аминогликозиды (гентамицин, мономицин, неомицин), тетрациклины, макролиды (эритромицин) и хлорамфеникол оказывают антимикробное действие посредством угнетения синтеза белков, действуя на бактериальные рибосомы.
Аминогликозиды эффективны против грамотрицательной флоры. Аминогликозиды присоединяются к специфическому рецепторному протеину на 30S-субъединице рибосом бактерий, тем самым блокируя нормальную активность инициаторного комплекса образования белка (иРНК + формил-метионин-тРНК). Происходит образование нефункционального белка в результате нарушения считывания информации иРНК на распознающей области рибосомы и включение ошибочных аминокислот в пептид. Далее наблюдается разделение полисом на моносомы, не способные осуществлять синтез белков. Необходимо отметить, что вышеуказанные процессы являются кислородозависимыми, что объясняет устойчивость анаэробов к аминогликозидам. Резистентность, вырабатываемая у микроорганизмов в отношении этой группы антибиотиков, объясняется, во-первых, выработкой микроорганизмами ферментов, разрушающих препарат, во-вторых, исчезновением специфического рецепторного белка на 30S-субъединице рибосомы и, в-третьих, нарушением активного транспорта аминогликозида в клетку, связанным с изменением наружной бактериальной мембраны.
Тетрациклины, так же как аминогликозиды, связываются с 30S-cубъединицей микробных рибосом, нарушают связывание аминоацил-тРНК с рибосомально-матричным комплексом, препятствуя включению новых аминокислот в строящуюся пептидную цепь. Тем самым нарушается синтез белков. Однако это процесс обратимый. Тетрациклины оказывают бактериостатическое действие.
Хлорамфеникол является антибиотиком широкого спектра действия в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий, риккетсий, спирохет и некоторых крупных вирусов. Действие хлорамфеникола основано на связывании с 50S-субъединицей рибосом и нарушении включения аминокислот в строящуюся пептидную цепь, что блокирует действие пептидилтрансферазы. Резистентность микроорганизмов к хлорамфениколу может быть связана с выработкой фермента хлорамфеникол-ацетил-трансферазы, способного инактивировать антибиотик. Хлорамфеникол действует бактериостатически.
Макролиды также связываются с 50S-субъединицей рибосом. Синтез белков угнетается на уровне торможения реакции транслокации аминоацильного радикала и нарушения образования инициаторных комплексов. Макролиды могут действовать как бактериостатически, так и бактерицидно. Линкозамиды (линкомицин, клиндамицин) по механизму действия, антибактериальной активности и месту связывания с 50S-субъединицей рибосом сходны с макролидами.
Антимикробное действие ансамицинов (рифамицинов) и мупироцина осуществляется посредством угнетения синтеза нуклеиновых кислот. Мупироцин (псев-домониевая кислота А) является антибиотиком широкого спектра действия для местного применения, получаемым при ферментации Pseudomonas fluorescens. К мупироцину чувствительно большинство грамположительных аэробных бактерий, включая метициллиноустойчивые штаммы S. aureus. Мупироцин ингибирует изолейцин-тРНК-синтетазу, тормозя синтез бактериального белка. Он обладает бактериостатическими свойствами в минимальной эффективной концентрации и бактерицидными — при более высоких концентрациях, достигаемых при местном применении.